В APUA Newsletter (1999; 17 (1): 5) в рубрике "Вопрос эксперту" опубликован ответ Д.Э. Лоу о возможности использования амоксициллина для лечения инфекций, вызванных нечувствительными изолятами. Эта работа была переведена на украинский язык и напечатана в "Бюлетнi Украiнськоi асоцiацii за доцiльне використання антибiотикiв" (1999; (1), квiтень: 10). Однако уже в следующем номере APUA Newsletter редакция вновь вернулась к этому вопросу. Учитывая актуальность затронутой проблемы, мы решили напечатать оба ответа Д.Э. Лоу.
Можно ли использовать амоксициллин для лечения инфекций, вызванных нечувствительными изолятами?
Дональд Э. Лоу
Отдел микробиологии, Госпиталь "Синайская гора", Торонто, Онтарио, Канада
Амоксициллин широко применяется в педиатрии и у взрослых больных для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей. С появлением и повышением распространенности Streptococcus pneumoniae со сниженной чувствительностью к пенициллину все чаще встает вопрос: можно ли продолжать использовать амоксициллин для лечения инфекций, вызванных нечувствительными изолятами, и если "да", то следует ли корригировать дозировки и в каких случаях?
Устойчивость (резистентность) пневмококков к пенициллину возникает при изменении пенициллин-связывающих белков, в результате чего снижается сродство к ним антибиотиков группы пенициллинов, а минимальная подавляющая концентрация (МПК) антибиотиков увеличивается. Как только в процессе изменения пенициллин-связывающих белков МПК повышается до 0,6 мг/л, достижение адекватных концентраций пенициллинов в спинномозговой жидкости при лечении менингита становится невозможным, в особенности, когда МПК достигает 1,0 мг/л. Это нашло отражение в действующих критериях Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS) в отношении пенициллина: при МПК 0,6 мг/л S. pneumoniae определяются как нечувствительные к пенициллину, а при МПК 1,0 мг/л - как пенициллин-резистентные. Аналогичные критерии резистентности приводятся для амоксициллина.
Терапевтическая эффективность бета-лактамных антибиотиков лучше всего коррелирует с продолжительностью времени, в течение которого концентрации антибиотиков превышают МПК для конкретного инфекционного агента. Что касается пенициллинов, то максимальная бактериологическая эффективность наблюдается в тех случаях, когда концентрации антибиотиков превышают МПК в течение 40% промежутка времени между введениями очередных доз препаратов. В настоящее время в Северной, Центральной и Южной Америке, несмотря на возрастающую распространенность устойчивости пневмококков к пенициллину, выделить штаммы с МПК 8 мг/л удается редко. Следовательно, при инфекциях, отличных от менингита, все еще возможно достижение эффективных концентраций антибиотиков для лечения заболеваний, вызванных, в том числе, резистентными штаммами. Сказанное справедливо, прежде всего, в отношении инфекций крови, легких и синусов, т.е. тех органов и систем, куда хорошо проникают пенициллины. Однако, есть и исключение, а именно - среднее ухо. Добиться адекватных концентраций бета-лактамных антибиотиков в жидкости среднего уха значительно труднее, чем в других частях тела. Возрастающая распространенность резистентности и увеличение числа случаев острого среднего отита, вызванных нечувствительными пневмококками, побудили Центры по контролю над заболеваниями к созыву Терапевтической рабочей группы по изучению устойчивых к антибиотикам Streptococcus pneumoniae. В рекомендациях этой группы говорится, что амоксициллин остается средством выбора среди препаратов первой линии для лечения среднего отита, но в новых дозировках: 60-90 мг/кг/сутки. При пневмококковых инфекциях других отделов респираторного тракта необходимость в изменении дозы отсутствует, поскольку адекватные концентрации антибиотика достигаются при МПК < 16 мг/л. Так как амоксициллин не используется для лечения менингита, NCCLS в ближайшее время изменит критерии чувствительности к препарату на нижеследующие: < 4 мг/л - чувствительные, 4 мг/л - промежуточные и > 4 мг/л - резистентные. Такие изменения окажут значительное влияние на число сообщений об устойчивости пенициллин-резистентных пневмококков к амоксициллину.
APUA Newsletter 1999; 17 (1): 5.
Должны ли антибиотики быть средствами первой линии в лечении острого среднего отита?
Письмо редактору "APUA Newsletter"
Доктор Дональд Лоу утверждает, что высокие дозы амоксициллина рекомендуются для лечения средних отитов. Тем не менее, в обзоре рандомизированных контролируемых исследований применения антимикробных средств при среднем отите содержится мало фактов, доказывающих, что эти лекарства снижают длительность и тяжесть симптомов заболевания. Более того, как полагают, ограничение рутинного использования антибиотиков как препаратов первого ряда при среднем остром отите может снизить распространенность резистентных пневмококков. В Нидерландах, где в качестве препаратов первой линии применяются симптоматические средства, распространенность устойчивых к антибиотикам пневмококков намного ниже, чем в других странах. В Исландии распространенность резистентных пневмококков уменьшилась после кампании по сокращению использования антибиотиков, особенно при среднем отите.
Изменения в практике выписывания лекарств при среднем отите может существенно уменьшить количество рецептов на амоксициллин. Чтобы сохранить антибиотики для больных, действительно нуждающихся в них, возможно, будет разумнее избегать их использования в качестве средств первой линии при среднем отите, а не увеличивать дозы препаратов.
Мерлин Уилкокс, Хартлендский госпиталь, Бирмингем, Великобритания
Ответ Дональда Э. Лоу
Доктор Уилкокс затрагивает два важнейших вопроса: дискуссионную пользу от назначения антибиотиков при остром среднем отите (ОСО) и адекватные дозировки амоксициллина. Антимикробные средства, применяющиеся в современной терапии ОСО, составляют существенную часть всех используемых антибиотиков (т.е. более 90% всех антибактериальных препаратов, назначаемых в первые 2 года жизни). Тем не менее, ни один другой синдром, вероятно, не вызывает столько споров о целесообразности антибактериального лечения [1]. Доводы в пользу раннего начала антимикробной терапии включают в себя сокращение длительности клинической симптоматики и предупреждение гнойных осложнений [2]. В то же время, преимущества антибактериального лечения с точки зрения кратковременных и долгосрочных исходов заболевания остаются недоказанными. Вдобавок ко всему, у большинства детей инфекция самопроизвольно разрешается, но никакие клинические или лабораторные признаки не позволяют в настоящее время с высокой точностью предсказать, у каких именно детей наступит спонтанное улучшение.
Большинство врачей, однако, согласилось бы с утверждением, что некоторые больные ОСО, вызванным бактериями, только выиграют от эффективной антибактериальной терапии. Dagan et al. использовали тимпаноцентез для культивирования жидкости среднего уха (ЖСУ) до и после начала лечения [3]. Они установили, что клинические неудачи были связаны с неспособностью добиться эрадикации (уничтожения, устранения) возбудителя ОСО из ЖСУ в течение 3-4-х дней после начала лечения антибиотиками. Центры по предупреждению и контролю над заболеваниями и Американская академия педиатрии выступили спонсорами рекомендаций по разумному использованию антибиотиков. В них подчеркивается необходимость совершенствования отоскопических навыков, позволяющих врачу отличить средний отит с выпотом (СОВ), при котором антибиотики не рекомендуются, от ОСО [4]. Исполнение этого могло бы на 30% сократить неуместное использование антибиотиков. В Нидерландах Голландский колледж семейных врачей рекомендует 3-дневное симптоматическое лечение больных старше 2-х лет (и 1-2-дневное - детей в возрасте от 6 месяцев до 2-х лет), прежде чем решать вопрос о назначении антибиотиков. К сожалению, во многих странах такой подход может оказаться непригодным или нерациональным с точки зрения "стоимость-эффективность" из-за национальных особенностей системы здравоохранения.
Если мы полагаем, что существует какая-то часть пациентов, у которых антибактериальная терапия оправдана, то нам надлежит использовать наиболее эффективное средство. Самыми частыми возбудителями ОСО являются Streptococcus pneumoniae (30-35%), Haemophilus influenzae (20-25%) и Moraxella catarrhalis (10-15%). Важнейшие из них, несомненно, S. pneumoniae. Howie et al. опубликовали клинические подробности 858 эпизодов ОСО в зависимости от первоначальных бактериальных находок [5]. Они установили, что заболевания, вызванные S. pneumoniae, значительно чаще сочетаются с сильными болями и высокой лихорадкой, чем случаи ОСО, вызванные H. influenzae. У больных, не получавших антибиотики, был произведен повторный тимпаноцентез. S pneumoniae персистировали в ЖСУ у 84% больных, в то время как H. influenzae - у 52%.
Общепризнано, что амоксициллин является средством выбора при лечении ОСО. Однако, в связи с увеличением распространенности и выраженности резистентности, возникает вопрос об оптимальной дозе антибиотика. В исследовании причин клинических неудач в лечении ОСО, выполненном в Париже в 1996 г., Gehanno et al. установили, что резистентные к пенициллину пневмококки выделялись из ЖСУ чаще всех других бактерий [6]. По этой причине в областях, эндемичных для пенициллин-резистентных пневмококков, дозировки амоксициллина для лечения ОСО увеличиваются [4].
Достоинства антибиотиков в лечении ОСО являются скромными, но вполне поддаются измерению. Точный диагноз и исключение СОВ могут значительно сократить неоправданное использование антибиотиков.
Литература
Дональд Э. Лоу Отдел микробиологии Госпиталь "Синайская гора" Торонто, Онтарио, Канада
APUA Newsletter 1999; 17 (2): 5.
(Публикация: "Клиническая антибиотикотерапия"1999; (2): 45-46.)
