Джон Л. Бруш, Кембриджский госпиталь, Кембридж, Массачусетс, США
В то время как ключевые патогенетические звенья возникновения всех типов инфекционного эндокардита (ИЭ) известны (включая острый бактериальный эндокардит и подострый бактериальный эндокардит), многие врачи допускают ошибки в использовании антимикробных средств для профилактики этого заболевания. Фундаментальные принципы первичной антибиотикопрофилактики зачастую игнорируются, несмотря на то, что рекомендации по профилактическому использованию антибиотиков разрабатывались на протяжении последних 45 лет. Впервые они были изданы в 1955 г. и посвящались профилактике ревматизма. С тех пор опубликованы многочисленные документы по профилактике ИЭ, в том числе несколько согласованных европейских руководств (принятых консенсусом), Медицинское письмо и, наиболее известные - рекомендации Американской госпитальной ассоциации (АГА). С течением времени все они становились более гибкими - для улучшения их применения в клинике. Например, в последних по времени рекомендациях АГА (1997 г.), в особенности по сравнению с руководством 1990 г., авторы отказались от парентерального введения антибиотиков, за исключением больных из группы лиц с самым высоким риском ИЭ, которым предстоит перенести вмешательства на органах мочеполовой системы или желудочно-кишечного тракта.
Большинство случаев ИЭ развивается вторично по отношению к бактериемии, возникающей спонтанно в процессе рутинной ежедневной деятельности, например, при пользовании зубной щеткой или естественных сокращениях кишечника. В то же время, любое вмешательство с повреждением слизистой оболочки, колонизированной микробами, может привести к бактериемии. Стоматологические процедуры, аспирационные аборты и тонзиллэктомии, наряду с другими рутинными медицинскими вмешательствами, также могут вызвать бактериемию. Поэтому очень важно четко представлять себе достоинства антибиотикопрофилактики. К сожалению, есть убедительные доказательства того, что клиницисты зачастую многого не знают об ее истинной роли, либо не имеют достаточной мотивации, чтобы четко исполнять инструкции по ее проведению. В исследовании, выполненном в 1992 г. среди израильских стоматологов, установлено, что только 58% респондентов использовали приемлемый режим профилактики до начала стоматологических манипуляций. Более того, хотя этим практикующим врачам были известны необходимые антибиотики, только половина опрошенных продемонстрировала базовые знания о сроках их применения. Около 29% врачей знали те заболевания/поражения сердца, наличие которых свидетельствует о высоком риске ИЭ и служит показанием к проведению профилактики (таблица 1)., в то время как стоматологические процедуры, при которых необходима профилактика, были известны 64% опрошенных (таблица 2).
Таблица 1.
Распределение больных на группы умеренного и высокого риска в зависимости от заболеваний/поражений сердца
| Заболевание/поражение сердца | Величина риска для больного | |
| Умеренный | Высокий | |
| Приобретенная дисфункция клапанов (например, ревмокардит) | * | |
| Комбинированный "синий" врожденный порок сердца | * | |
| Гипертрофическая кардиомиопатия | * | |
| Пролапс митрального клапана с митральной регургитацией и/или утолщением створок | * | |
| Бактериальный эндокардит в анамнезе1 | * | |
| Протезированные клапаны сердца | * | |
| Системные легочные шунты или обходные пути, созданные хирургическим путем | * | |
| Другие врожденные заболевания сердца2 | * | |
Примечания: Определение величины риска базируется на возможном исходе эндокардита в случае, если это заболевание разовьется.
Таблица 2.
Медицинские манипуляции, при которых рекомендуется профилактика эндокардита
Зубоврачебные1
Удаление (экстракция) зуба
Установка зубного имплантата или реимплантация зубов после травматического вывиха
Применение технических средств в лечении или диагностике заболеваний пульпы зуба (канала корня зуба) или хирургическое вмешательство выше верхушки корня зуба
Первоначальная установка ортодонтического пояска (обруча), но не кронштейна (назубной скобы для фиксации проволочной дуги)
Внутрисвязочные инъекции местных анестетиков
Манипуляции на периодонте (околозубных тканях), включая хирургические операции, удаление зубного камня, планирование корня зуба, зондирование
Профилактическое очищение зубов или имплантатов, если ожидается кровотечение
Субгингивальное (поддесневое) размещение волокон или полосок с антибиотиками
Желудочно-кишечный тракт2:
Хирургические вмешательства на желчных путях
Эндоскопическая ретроградная холангиография с обструкцией желчных путей
Дилатация (расширение) стенозированного пищевода
Склеротерапия при варикозном расширении вен пищевода
Хирургические операции, при которых затрагивается слизистая оболочка кишечника
Мочеполовой тракт:
Цистоскопия
Хирургические вмешательства на предстательной железе
Дилатация (расширение) мочеиспускательного канала
Дыхательный тракт:
Бронхоскопия жестким бронхоскопом
Хирургические операции, при которых затрагивается слизистая оболочка дыхательных путей
Тонзиллэктомия и/или аденоидэктомия
Примечания:
Экспериментальные модели позволили лучше определить наиболее важные места действия антибиотиков. Полученные данные свидетельствуют, что основной профилактический эффект антибиотиков заключается в подавлении роста бактерий на клапанном тромбе, что позволяет защитным силам человеческого организма взять ситуацию под контроль. Антиинфекционные средства, введенные в организм в течение 2-х часов от начала вмешательства, успешно блокируют инфекцию. Добавление пенициллиназы вслед за первоначальным инфицированием тромба подавляет профилактическое действие ампициллина [3]. Антибиотики стерилизуют инфекционные вегетации в более чем 90% случаев подострого и в 70% случаев острого бактериального эндокардита. Однако 15-25% всех больных в конечном итоге будут нуждаться в кардиохирургии для коррекции последствий повреждения клапанов. При развитии эндокардита на протезированных клапанах доля пациентов, нуждающихся в хирургическом вмешательстве, значительно выше и достигает 70%. Кроме того, возрастает значение такой проблемы, как лечение ИЭ, вызванного резистентными энтерококками и метициллин-резистентными золотистыми стафилококками. Очевидно, что намного выгоднее предупредить инфицирование клапанов и избежать ближайших и отдаленных осложнений.
Понимание профилактической пользы антибиотиков чрезвычайно важно, особенно в условиях возрастающей частоты острого бактериального эндокардита. При этом типе ИЭ часто поражаются ранее не поврежденные клапаны. Поскольку у многих больных какие-либо заболевания сердца прежде отсутствовали, профилактика часто не назначалась. В настоящее время только 15-25% случаев среди всех типов ИЭ являются вторичными по отношению к инвазивным процедурам. Только у 50% из этих больных уже имелось известное поражение клапанов, что подталкивало врачей к назначению антибиотикопрофилактики. Следовательно, лишь около 10% случаев ИЭ можно предупредить при соблюдении действующих рекомендаций по антибактериальной профилактике.
Преобладающие возбудители инфекции различаются в зависимости от типа ИЭ. В целом, наиболее частым возбудителем стал Staphylococcus aureus. На долю Streptococcus viridans приходится приблизительно 50% случаев подострого бактериального эндокардита. Этот же микроорганизм преобладает в случаях, связанных с диагностическими и лечебными манипуляциями в полости рта, дыхательных путях, пищеводе. Основой профилактики при этих вмешательствах является амоксициллин. Его преимущество над пенициллином VK (феноксиметилпенициллин) заключается в лучшем всасывании в желудочно-кишечном тракте. В соответствии с рекомендациями АГА (1990), амоксициллин назначается внутрь: 3 г за 1 час до начала манипуляции и 1,5 г через 6 часов после приема первой дозы. Со временем профилактический прием амоксициллина сократили до одной дозы (2 г) за 1 час до начала манипуляции. Хотя такая схема дозирования обеспечивает сывороточную концентрацию антибиотика, достаточную для предупреждения инфекции, существуют значительные индивидуальные различия во всасывании (абсорбции) амоксициллина в желудочно-кишечном тракте. Поэтому представляется разумным придерживаться более ранних рекомендаций.
У 5-10% всего населения обнаруживают признаки пролапса митрального клапана (ПМК). При этом исходном состоянии иногда оправдано профилактическое использование антибиотиков. Хотя риск развития ИЭ по сравнению с общей популяцией повышается не во всех случаях ПМК, частота ИЭ при наличии последнего все же в 5-10 раз выше. Риск ИЭ не возрастает при минимальном просачивании крови через негерметично сомкнутые створки митрального клапана. Пациенты с ПМК и просачиванием крови через неплотно сомкнутые створки клапана [5] нуждаются в антибиотикопрофилактике. Больные, у которых выявлена дегенерация митрального клапана и регургитация крови, также являются кандидатами на профилактическое назначение антибиотиков. Приблизительно у 3% больных с регургитацией и/или утолщением передней створки митрального клапана в конечном итоге развивается ИЭ.
В отделениях реанимации и интенсивной терапии различные диагностические и лечебные приспособления (капельницы, интубационные трубки, катетеры для парентерального питания и др.) систематически повреждают защитные барьеры, что создает условия для попадания микроорганизмов в кровоток. Внутрисосудистые катетеры, например, ассоциируются с бактериемией с частотой 4-14% и обусловливают не менее 120000 случаев нозокомиальной бактериемии в год. Центральные катетеры вызывают 30-90% инфекций кровяного русла в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Риск инфекции значительно увеличивается, когда от момента установки этих приспособлений проходит более 4-х дней. 45% случаев катетер-ассоциированной бактериемии развивается у больных с протезированными клапанами, а 15% из них инфицируется в течение времени инвазии бактерий в кровяное русло.
Режимы профилактики
Поскольку клиндамицин сочетается с высокой распространенностью псевдомембранозного колита (до 10% больных, получавших этот антибиотик), разумным будет ограничение его использования в качестве профилактического средства. Новые макролиды, азитромицин и кларитромицин, вытесняют эритромицин. Однако кларитромицин и азитромицин являются более дорогостоящими и многими людьми переносятся не лучше, чем эритромицин. Преимущество макролидов состоит в низкой способности вызывать тяжелые аллергические реакции. Это особенно важно в случаях, когда истинная величина риска не ясна. В одном из исследований оценивалась эффективность профилактического внутривенного введения пенициллина у больных с ПМК. Оказалось, что на каждые 2-3 случая ИЭ, которые удавалось предупредить, развивался 1 случай фатальной анафилактической реакции [7]. Поскольку макролиды обладают меньшим аллергическим потенциалом, Bor и Himmelstein предложили использовать эритромицин в качестве стандартного антибиотика для профилактики у больных с ПМК.
В случаях эндокардита на протезированных клапанах, пероральное применение антибиотиков является, по-видимому, адекватной профилактической мерой. Однако серьезные последствия, характерные для инфицирования искусственных клапанов, вынуждают всерьез задумываться о внутривенном пути введения антибактериальных средств. В последнем случае легче достигать и поддерживать необходимую плазменную концентрацию препарата, чем при назначении внутрь. Альтернативами являются новые макролиды или фторхинолоны 3-го и 4-го поколений (а именно, левофлоксацин и тровафлоксацин). Хотя для этих антибиотиков характерно надежное всасывание в желудочно-кишечном тракте, их роль в профилактике пока еще не доказана.
В целом, инвазивные манипуляции на сосудах (т.е. замена стентов) не требуют назначения антибиотиков. Манипуляции и хирургические вмешательства, связанные с разрезами тщательно и должным образом обработанной кожи, также не нуждаются в антимикробной профилактике. Более того, существуют весьма скудные клинические доказательства, свидетельствующие об эффективности антибактериальной профилактики до начала хирургического вмешательства в челюстно-лицевой хирургии и хирургической стоматологии. Чтобы решить эту проблему, были выполнены 3 исследования по методу "случай-контроль", отличавшиеся друг от друга в существенных деталях. В одном из них установлено, что в 91% случаев профилактика оказалась эффективной в предупреждении инфекций [9], в то время как в двух других исследованиях выявлены минимальный эффект [10] или полное его отсутствие [11]. Важно подчеркнуть, что для убедительного доказательства эффективности антибактериальной профилактики в большинстве ситуаций потребовалось бы включение в исследование огромного числа пациентов. Возможно, будет легче продемонстрировать эффект среди больных, относящихся к категориям высокого риска [12].
Еще одно важное обстоятельство состоит в том, что Staphylococcus epidermidis не охватывается ни одним из рекомендованных режимов профилактики. Хотя этот микроорганизм является ведущим этиологическим фактором эндокардита на протезированных клапанах [13], он, за редкими исключениями, неизбежно приобретается в процессе имплантации клапана. Даже случаи, проявляющиеся год спустя после хирургической операции, обусловлены замедленным клиническим проявлением инфекции, исходящей из операционной комнаты.
Особое внимание должно уделяться больным, длительно получающим антибактериальные средства для предупреждения инфекции, например, пенициллин при ревматизме. 15% S. viridans, населяющих ротовые полости таких пациентов, являются умеренно или высоко устойчивыми к данному препарату. Не рекомендуется повышать его дозу в целях профилактики во время манипуляций. Флора полости рта возвращается к нормальному состоянию спустя 9-14 дней после прекращения лечения пенициллином. Однако прекращение профилактики на такой промежуток времени может оказаться неприемлемым для отдельных категорий больных, которым подобная профилактика настоятельно рекомендуется. Наконец, если клиндамицин, эритромицин или кларитромицин использоваться могут, то к цефалоспоринам резистентные S. viridans чувствительны не более чем к пенициллину. Более того, следует обязательно учитывать, что риск псевдомембранозного колита, вызванного Clostridium difficile, превращает клиндамицин в неприемлемое профилактическое средство [14].
Обучение больных и готовность пациентов строго следовать врачебным рекомендациям являются важными факторами успеха антибактериальной профилактики. Частота неудач ассоциируется с нехваткой должных знаний у пациентов [15]. В одном из исследований установлено, что адекватные инструкции получили 78% больных, но только 20% из них запомнили полезную информацию, касавшуюся особенностей профилактики [16]. Эти цифры указывают на необходимость расширения нефармакологических подходов к профилактике. Главный путь снижения числа нозокомиальных бактериемий, например, заключается в строгом соблюдении методов стерилизации во время установки и в процессе ежедневного ухода за внутрисосудистым катетером. Если четко придерживаться соответствующих мероприятий, то они могут оказать значительный эффект на уменьшение случаев нозокомиальной инвазии микробов в кровеносное русло и последующих нозокомиальных ИЭ. Некоторые вмешательства, такие как инкорпорация (введение) йодированного алкоголя в поршень сосудистого катетера или импрегнация (пропитывание) стенки катетера хлоргексидином или сульфадиазином серебра, оказались в разной степени успешными [17]. Обыкновенное промывание ротовой полости антисептиком перед экстракцией (удалением) зуба также может значительно сократить риск бактериемии.
В условиях непрерывной разработки и внедрения новых профилактических мероприятий существующие рекомендации по профилактике постоянно устаревают. Поэтому клинический опыт часто становится основанием для принятия конкретных решений. Выбор профилактического средства зависит от особенностей больного, включая аллергологический анамнез, функцию почек и возраст. Каждого пациента следует оценивать целиком, а не только с позиции проблемы с клапанами сердца. Несомненно, что новые классы антибиотиков будут рассматриваться и с точки зрения перспектив их профилактического использования, особенно в свете возрастающей устойчивости возбудителей инфекций сердца. Однако, если мы чему-нибудь научились в прошлом, то должны ограничивать применение этих многообещающих лекарств, чтобы сохранить их эффективность.
Литература
Примечание: дополнительную информацию о заболеваниях/поражениях сердца, ассоциирующихся с эндокардитом, а также манипуляциях, при которых рекомендуется профилактика и о режимах проведения профилактики, можно получить в рекомендациях АГА 1997 г. Эти рекомендации доступны в режиме online по адресу: www.guideline.gov, либо в журнале Journal of American Medical Association, 1997, 277: 1794-1801.<