Лечение кишечных инфекций у детей

М. Бенниш (Университет Тафта, Бостон, Массачусетс, США)
Изложение доклада, заслушанного на международной конференции "Антибактериальная терапия в педиатрической практике" (Москва, 25-26 мая 1999 г.)

Эмпирическая синдромная или этиотропная терапия?

Лечение диарей часто основывается на наличии клинических синдромов, а не их этиологии. Существует ряд объяснений этому факту.

Во-первых, во многих странах (особенно развивающихся), где диарея является высокоэндемичным заболеванием, нет адекватных условий для проведения микробиологической диагностики. Даже в развитых странах иногда получение результатов микробиологического диагноза может быть затруднено. Во-вторых, дети часто получают лечение на дому или в амбулаторных условиях, где рутинные микробиологические исследования не проводятся. Кроме того, у детей не всегда можно получить испражнения, что приводит к необходимости взятия мазка из прямой кишки. Такой подход не является адекватным для определения ряда возбудителей (например, паразитов). В-третьих, целая группа возбудителей (в частности, различные штаммы Escherichia coli), не идентифицируются рутинно даже в хорошо оснащенных микробиологических лабораториях. В-четвертых, определение возбудителя занимает 48 часов и более. При этом ко времени выдачи результатов, возможность повлиять антимикробной терапией на течение заболевания заметно снижается. И, наконец, многие диагностические методы обладают невысокой чувствительностью (способностью выявлять инфекционное начало).

Однако существуют определенные ограничения и в отношении синдромального лечения. Двумя основными клиническими синдромами являются водянистая и кровянистая диареи. Эти синдромы могут возникать под действием целой группы энтеропатогенов. В ряде случаев синдромальное лечение способствует избыточному потреблению антимикробных препаратов, так как они могут быть неэффективными в отношении всех возможных возбудителей. Хотя при менее интенсивном использовании диагностических тестов экономится определенная часть средств, расходы в целом могут возрасти из-за применения антибактериальных препаратов. Кроме того, избыточное использование последних способно привести к возрастанию проблемы резистентности к ним микробов.

Клинические синдромы диарей

Как отмечено выше, с целью выбора тактики лечения часто выделяют 2 клинических синдрома: водянистую и кровянистую (или дизентериеподобную) диареи. Достоинства и недостатки эмпирической синдромальной и этиотропной терапии суммированы в таблице 1.

Таблица 1.

Сравнительная характеристики эмпирической синдромальной и этиотропной терапии кишечных инфекций

Клинические синдромы диарей различаются по патофизиологии (таблица 2), клиническим проявлениям (таблица 3) и лечению.

Таблица 2.

Патофизиологические особенности водянистой и кровянистой диареи

Таблица 3.

Клинические синдромы диареи

Водянистая диарея обычно является невоспалительным процессом, который возникает вследствие нарушения всасывания и увеличения секреции жидкости в тонком кишечнике. Возбудителями подобных синдромов являются токсин-продуцирующие микроорганизмы (например, энтеротоксигенные E. coli и V. cholerae), нарушающие процессы всасывания в тонком кишечнике. Вирусы (в частности, ротавирусы) также являются частой причиной синдрома водянистой диареи у детей. В отличие от V. cholerae, они не вырабатывают токсин, но диарея также имеет невоспалительный характер (таблица 4).

Таблица 4.

Этиология водянистой диареи

Дизентериеподобная, или кровянистая. диарея вызывается микроорганизмами, которые поражают толстый кишечник и приводят к деструкции (изъязвлению) эпителиального слоя (таблица 5).

Таблица 5.

Этиология кровянистой диареи

• Shigella spp.
• Campylobacter jejuni
• Salmonella spp.
• Yersinia enterocolitica
• Энтерогеморрагические E. coli

Деструкция эпителия сопровождается поражением капилляров, что приводит к появлению примеси крови в кале. По способности вызывать появление примеси крови в испражнениях различные виды шигелл можно ранжировать следующим образом:

Shigella sonnei = S. boydii < S. flexneri << S. dysenteriae тип 1.

Вследствие того, что микроорганизмы, вызывающие данный тип диареи, являются инвазивными, в ответ на их внедрение развивается локальный и системный воспалительный процесс.

Значительно реже двух указанных типов диареи встречается так называемая неводянистая, некровянистая диарея. Этиологическими факторами этого заболевания обычно являются простейшие: Giardia lamblia и Entamoeba histolytica.

Исследование фекалий

Микроскопическое исследование фекалий необходимо для идентификации простейших (Entamoeba histolytica), яиц и личинок гельминтов. Этот метод используется также для определения и подсчета лейкоцитов и эритроцитов. Значимость подсчета числа клеток и определения наличия крови в кале не ясна, но рекомендуется большинством экспертов.

Культуральное исследование фекалий представляет собой технически простой метод, позволяющий при исследовании одного образца выделять до 95% всех возбудителей. Исследование мазка из прямой кишки приравнивается к исследованию кала. Очень важен быстрый посев материала на питательную среду (в идеале - у постели больного). Результативность исследования напрямую зависит от качества реагентов и проведения контроля качества в лаборатории. При транспортировке образцов в лабораторию одни возбудители (Salmonella spp.) выживают лучше, чем другие (Shigella spp.).

Эмпирическая терапия водянистой диареи у детей

Вследствие того, что водянистая диарея не сопровождается инвазией тканей и возникает под действием токсинов или (часто) вызывается вирусами, антимикробная терапия обычно не назначается. Исключением являются среднетяжелые или тяжелые инфекции, вызываемые V. cholerae 01 или V. cholerae 0139, при которых назначение антибиотиков может снизить длительность и объем диареи на 50%. Клиническая диагностика холеры в периоды эпидемий сложностей не представляет. Основным подходом к лечению водянистой диареи является назначение регидратационных растворов (внутрь), которые компенсируют потерю жидкости с испражнениями, что в конечном итоге предотвращает развитие дегидратации. Необходимость в применении противорвотных средств отсутствует.

Эмпирическая терапия кровянистой диареи

Лечение кровянистой диареи во многом зависит от географического положения региона, где она развилась. Entamoeba histolytica - редкий возбудитель диареи у детей в различных регионах. В Российской Федерации, принимая во внимание ее масштабы, можно предположить наличие региональных особенностей в этиологии кровянистых диарей. В большинстве развивающихся стран, прежде всего в Южной Азии и большей части Африки, наиболее частыми возбудителями являются шигеллы, поэтому назначается соответствующая эмпирическая терапия. Руководства ВОЗ, принятые в настоящее время, также поддерживают этот подход. В большинстве развитых стран мира шигеллезы не так широко распространены, а наиболее частыми возбудителями, в том числе в США, являются энтерогеморрагические E. coli. Эффективность антибактериальной терапии подобных инфекций является недостаточно ясной. Независимо от антибактериальной терапии, всем больным показана пероральная регидратация.

Эмпирическая терапия неводянистой, некровянистой диареи

Причину данного типа диареи определить очень сложно, особенно на основании клинических симптомов. Вследствие этого антимикробная терапия в таких случаях не показана. Рекомендуется пероральная регидратация.

Лечение в зависимости от возбудителей

Бактериальные возбудители диарей, при которых рекомендуется назначать антимикробную терапию, представлены ниже:

• Shigella spp.;
• Salmonella typhi;
• отдельные случаи инфекции, вызванные другими сальмонеллами;
• Vibrio cholerae.

Лечение инфекций, вызванных данными возбудителями, стало более трудным в связи со значительным увеличением за последние 10 лет числа резистентных штаммов. Препараты, долгое время используемые в терапии этих инфекций (например, ампициллин и комбинация триметоприма с сульфаметоксазолом), потеряли свое значение вследствие роста резистентности.

Антимикробная терапия шигеллезов у детей

Основными показателями эффективности и возможности использования антимикробных препаратов для лечения шигеллезов являются:

• активность in vitro;
• сравнительно высокие (по отношению к минимальной подавляющей концентрации (МПК)) сывороточные концентрации;
• концентрации в просвете кишечника не имеют определяющего значения;
• безопасность при использовании у детей;
• наличие пероральных лекарственных форм;
• относительная дешевизна.

Ампициллин и триметоприм + сульфаметоксазол (ко-тримоксазол), которые длительное время использовались в качестве препаратов выбора, не являются таковыми в настоящее время в связи с распространенностью резистентности в различных странах мира. Кроме того, другие препараты (сульфаниламиды, хлорамфеникол (левомицетин) и тетрациклины) также потеряли свое значение в связи с аналогичной проблемой.

Налидиксовая кислота является "старым" хинолоном, эффективным в отношении штаммов шигелл, резистентных к ампициллину и ко-тримоксазолу. К сожалению, большинство штаммов Shigella dysenteriae типа 1 в настоящее время являются устойчивыми к данному препарату, хотя другие виды этого рода, в основном, сохраняют чувствительность. Недостатками налидиксовой кислоты являются также невысокое отношение сывороточной концентрации (~ 2 г/л) к МПК и отсутствие в большинстве стран лекарственной формы в виде эликсира. Данный препарат применяется в дозе 60 мг/кг/сутки в 4 приема (максимальная суточная доза - 4 г) в течение 5 дней.

Фторхинолоны (ципрофлоксацин и норфлоксацин) являются активными в отношении всех видов шигелл. Их сывороточные концентрации в 100 и более раз превышают МПК для возбудителей. В то же время, активность фторхинолонов против штаммов, устойчивых к налидиксовой кислоте, в 10 раз ниже. Несмотря на то, что поражение суставов у молодых животных вызывало определенные опасения, данная нежелательная реакция не наблюдалась у детей при использовании коротких курсов терапии. Доза ципрофлоксацина у детей составляет 10 мг/кг 2 раза в сутки в течение 5 дней (максимальная индивидуальная доза - 500 мг). Однократный прием ципрофлоксацина в дозе 1 г был эффективным при лечении шигеллезов (за исключением Shigella dysenteriae типа 1) у взрослых, однако исследования у детей не проводились.

К другим антибиотикам, используемым для лечения шигеллезов, относятся мециллинам или его пероральная форма (пивмециллинам, или пивамдиноциллин в формуляре США). Этот препарат селективно связывается с пенициллинсвязывающим белком 2 (ПСБ 2) и активен в отношении большинства ампициллинорезистентных штаммов шигелл. Пивмециллинам не выпускается в виде эликсира и не используется в ряде стран мира. Доза составляет 15-20 мг/кг 3 раза в сутки в течение 5 дней (максимальная индивидуальная доза - 400 мг).

Азитромицин - это новый макролид (азалид) с однократным режимом дозирования. Внутриклеточные концентрации при его применении в 100 и более раз выше сывороточных. МПК азитромицина для шигелл примерно равна его сывороточной концентрации (65 мг/л). Была показана эффективность его использования у взрослых (500 мг в первые сутки с последующим приемом 250 мг/сутки со второго по пятый дни лечения), однако исследований азитромицина при шигеллезе у детей не проводилось. Доза у детей составляет 10 мг/кг однократно в первые сутки с последующим приемом 5 мг/кг на 2-4-ые сутки.

К неэффективным при шигеллезах антимикробным препаратам относятся неабсорбируемые средства (фуразолидон, полимиксин, гентамицин и комбинации этих медикаментов) и пероральные цефалоспорины. Эффективность парентеральных цефалоспоринов также недостаточно определена.

Лечение сальмонеллезов у детей

Антибактериальная терапия неосложненных сальмонеллезов у детей не показана. Продолжительность диареи обычно составляет около 7 дней, вне зависимости от назначения антибиотиков. В некоторых исследованиях было продемонстрировано увеличение частоты рецидивов при назначении антибактериальной терапии на 10-50%.

Показаниями для лечения сальмонеллезов у детей (за исключением брюшного тифа) являются:

• возраст до 6 месяцев;
• гемолитическая анемия (талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• иммунодефицитные состояния (дети, инфицированные вирусом иммунодефицита человека);
• предполагаемая бактериемия или наличие внекишечных очагов инфекции (остеомиелита, менингита).

Препаратами, эффективными при лечении сальмонеллезов, являются ампициллин, ко-тримоксазол, цефтриаксон, фторхинолоны и хлорамфеникол (таблица 6).

Таблица 6.

Дозировки антимикробных средств для лечения сальмонеллезов у детей

Выбор терапии зависит от локальных данных по чувствительности сальмонелл, которая является вариабельной в различных регионах. Длительность лечения зависит от локализации инфекции: от 5 дней при энтерите до 6 недель при остеомиелите.

Лечение брюшного тифа

Все дети с инфекциями, вызванными Salmonella typhi, должны получать антимикробные препараты. Антибиотики, используемые при других сальмонеллезах, обычно являются эффективными и при брюшном тифе. S. typhi часто резистентна к ампициллину, ко-тримоксазолу и хлорамфениколу. Продолжительность лечения колеблется от 7 (хинолоны) до 14 (хлорамфеникол) дней.

Антибактериальная терапия инфекций, вызванных Vibrio cholerae

Лечение инфекций, вызванных V. cholerae у детей, показано только при наличии среднетяжелой/тяжелой диареи и дегидратации. Эффективная антимикробная терапия может снизить объем и длительность диареи до 50% (с 4-х до 2-х дней).

Режимы антимикробной терапии при холере у детей включают однократный прием доксициклина (5 мг/кг) или тетрациклина (25 мг/кг), либо трехдневное лечение ко-тримоксазолом, ампициллином, эритромицином или фуразолидоном (таблица 7).

Таблица 7.

Трехдневная антимикробная терапия холеры у детей

Однократный прием докси- или тетрациклина, используемый при лечении, не приводит к изменению цвета зубной эмали постоянных зубов. Многообещающие экспериментальные режимы, которые проходят исследования в Бангладеш, включают применение ципрофлоксацина в дозе 15 мг/кг однократно и азитромицина 20 мг/кг однократно.

Бактериальные диареи, эффективность применения антибиотиков при которых не доказана

Существует ряд возбудителей бактериальных диарей, при которых эффективность антимикробной терапии не была доказана. К ним относятся:

• Campylobacter jejuni;
• Yersinia enterocolitica;
• энтерогеморрагические E. coli;
• энтеротоксигенные E. coli.

Лечение бактериальных диарей: заключение

Лечение бактериальных диарей у детей может быть или синдромальным, или этиотропным. При этиотропной терапии необходимо проведение адекватных микробиологических исследований. Даже после этого небольшая задержка с выдачей результатов бактериологического исследования может привести к снижению эффективности назначаемых антибиотиков. Синдромальный подход основан на знании популяционной эпидемиологии диарей. К возбудителям, при выделении которых необходимо назначение антимикробных препаратов, относятся Shigella spp., Salmonella typhi и Vibrio cholerae. Возрастание резистентности осложняет лечение этих инфекций. Пероральная регидратация остается одним из основных подходов к лечению в большинстве случаев. В терапии кишечных инфекций у детей могут также использоваться неспецифические средства: пробиотики (в частности, лактобациллы), антиперистальтические препараты (лоперамид), пепто-бисмол.

(Публикация: "Клиническая антибиотикотерапия" 1999; (